新しい研究で、米国のワイル コーネル医科大学の研究者は、メッセンジャー RNA (mRNA) に細胞に対する抗ウイルス防御に重要な化学マーカーが含まれていることを発見しました。 この発見は、これらの化学修飾の目的に関する 50 年間の謎を明らかにし、誤った方向に向けられた mRNA 修飾がいくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患の根底にある可能性があることを示唆しています。 この結果は、2023 年 2 月 1 日に Nature ジャーナルにオンラインで掲載され、タイトルは「mRNA の老化が哺乳類の mRNA における Cap2 メチロームを形作る」です。
具体的には、mRNA 分子- -メチル化- - -の特定の部位に共通の化学修飾が存在すると、mRNA がさらに保護され、抗ウイルス免疫メカニズムの破壊から保護されることがわかりました。
この論文の責任著者であり、Weill Cornell Medical College の薬理学教授である Samie Jaffrey 博士は、次のように述べています。 、最終的にその正確な役割のそのような知識を得るために。」
mRNA は活性遺伝子によってコピーされ、核内の DNA から細胞の主要部分に指示が伝達され、そこでタンパク質に翻訳されます。
Jaffrey 研究室は、細胞が mRNA を調節するために使用するメカニズムを研究してきました。たとえば、タンパク質への翻訳を促進または阻害します。 これらの調節メカニズムの 1 つは、mRNA への化学修飾の追加です。 これらの化学修飾には、多くの場合、メチル修飾が含まれます。 以前の研究で、Jaffrey チームは、細胞内の mRNA の安定性を制御するこれらのメチル修飾の 1 つであるメチルアデノシン (m6A) - - を検出する方法を開発しました。 m6A の変化は、さまざまな種類のがんにつながる可能性があります。
しかし、mRNA にはキャップ 2 と呼ばれる別の化学修飾が含まれていることがよくあります。新しい研究では、Jaffrey と、この論文の筆頭著者で Jaffrey 研究室のポスドク研究助手である Vladimir Depic が化学修飾を研究しましたが、その機能は謎のままでした。
mRNA は、転写によって生成される DNA と同様に、すべてヌクレオチドと呼ばれる一連の塩基で構成されています。 mRNAが作られると、その最初のヌクレオチドは小さな有機分子によって「覆われます（キャッピングとしても知られています）」. 最初のヌクレオチドも、メチル基と呼ばれる基を結合することによって修飾されます。
このタイプのメチル化が最初のヌクレオチドに存在する場合、mRNA は標準的な「キャップ 1」キャップを持つことが知られています。これは、細胞膜でウイルス RNA に似たものを監視する免疫メカニズムから mRNA を保護するのに役立つことが知られています。
興味深いことに、いくつかの mRNA は、2 番目のヌクレオチドで追加のメチル化を獲得します。 この追加の「キャップ 2」メチル化がなぜ発生するのか、またなぜ他の mRNA ではなく一部の mRNA に現れるのかという問題に答えるのはほとんど不可能です。これは主に、生物学者がどの mRNA がキャップ 1 ではなくキャップ 2 を持っているかを検出する良い方法を持っていないためです。 .
Jaffrey と Despic は、- -CLAM-Cap-seq- - - - - と呼ばれる方法を開発することから研究を開始しました。 このアプローチにより、キャップ 2 のメチル化はどの mRNA でも発生する可能性がありますが、速度は比較的遅いため、細胞質に長期間存在する mRNA にのみ見られる傾向があることがわかりました。
最終的に、彼らは、Cap 1 が細胞の抗ウイルスメカニズムを引き起こす mRNA の能力を大幅に低下させる一方で、Cap 2 が重要な追加の保護を提供するという証拠を発見しました。 彼らは、細胞のmRNAがCap 1タイプのみの場合、これらの細胞のmRNAが、ウイルスが存在しない場合でも、細胞内の炎症性抗ウイルスメカニズムを活性化することを観察しました.
しかし、これらの著者は、キャップ 2 が多すぎるのも良くないことを発見しました。 彼らが設計した細胞が Cap 2 を mRNA に急速に組み込むと、侵入したウイルスの mRNA が Cap 2 を獲得し始め、免疫攻撃からウイルスを保護し、これらのウイルスが制御されずに成長することを発見しました。 Jaffrey氏は、「キャップ2のメチル化は、急速に複製されるウイルスRNAが免疫系によって発見されないように最終的に隠す可能性を減らすために、非常にゆっくりではなく、非常にゆっくりと起こると考えています.
これらの発見は、長年にわたる Cap 2 パズルの解決に加えて、トランスレーショナル リサーチの新しい方向性を切り開くものです。Jaffrey 博士が現在追求している 1 つの可能性は、Cap 1 / Cap 2 プロセスの機能不全がループスなどの一般的な炎症性および自己免疫疾患の根底にあるということです。そして、この機能障害の修正は、これらの疾患の新しい治療法になる可能性があります.
もう1つの可能性は、より良い治療法なしでウイルス感染がない場合にCap 2を阻害することにより、抗ウイルス免疫を高めることである.
Jaffrey 氏は、「細胞内での mRNA ベースの治療薬 (ワクチンを含む) の炎症効果を減らすことによって、Cap 2 修飾を使用する可能性についても研究しています。
