研究者らは、天然酵素と肝臓がん治療薬ソラフェニブの関係を理解する上で画期的な進歩を遂げました。このことは、現在肝臓がん患者の余命を2-3か月しか延ばしていない薬の有効性を向上させる可能性を秘めています。国際ジャーナル「Cell Death & Disease」に最近掲載された「RNAヘリカーゼDDX5は、Wnt/カテニンフェロプトーシス軸を介して肝細胞がんにおけるソラフェニブ感受性を調節する」と題する記事で、パデュー大学およびその他の機関の科学者らが酵素DDX5と肝臓がん治療薬ソラフェニブの関係を明らかにしました。この関係は、既存の抗がん剤とDDX5の生成を刺激する治療法とを組み合わせることで、肝臓がんの効果的な治療となる可能性を秘めています。
「治療中に肝臓でDDX5を一貫して発現させる方法を見つけることができれば、ソラフェニブやその他のポリチロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果が向上する可能性があり、これは肝臓がんを効果的に治療する新しい治療法の開発につながる基本的な発見となる可能性があります」と研究者のオウラニア・アンドリサニは述べています。 世界中で毎年7億5000万人以上が肝臓がんで亡くなっており、裕福な国でさえ肝臓がん患者の生存率は低く、ヨーロッパの数か国では10％未満、日本では30％となっています。 世界中の肝臓がん症例の半数以上は、B型肝炎ウイルスによる慢性感染が原因であり、現在研究者らは、RNA脱結合酵素と呼ばれる特殊なクラスのタンパク質であるDDX5がウイルス生合成で果たす重要な役割を明らかにしています。DDX5はRNAの構造を変更し、RNA生物学のあらゆる側面に関与しています。
この最新の研究で、研究者らは、肝臓がんの治療薬として知られているものの効果が長続きしない薬であるソラフェニブとDDX5の関連性に取り組んだ。ソラフェニブで治療した患者の肝臓がん細胞と医療記録を分析した結果、体内のDDX5レベルが高い患者は低い患者よりも長生きする傾向があることを研究者らは発見した。ソラフェニブ自体が肝臓がん細胞と肝臓がんの動物モデルでDDX5レベルを低下させることができることが認識され、RNA配列決定により、この薬がWnt/リンカー経路に不可欠な遺伝子を活性化することが示された。Wnt/リンカー経路は、肝臓の胚発生中に通常活性化される一連の分子段階であり、不適切に活性化されると肝臓がんの発生に直接関連する傾向がある。
科学者らは、ヒトの肝臓がんを治療するための新たな治療法を開発すると期待されている。
画像出典: Cell Death & Disease (2023)。DOI:10.1038/s41419-023-06302-0
その後、研究者らは遺伝子操作された肝臓がん細胞を用いた研究を行い、DDX5 タンパク質のレベルを高めることで、肝臓腫瘍の成長を抑えるソラフェニブの効率が向上する可能性があることを発見し、その後、研究者らは、抗生物質ドキシサイクリン治療で治療すると DDX5 タンパク質を生成するように肝臓がん細胞を改変しました。その後、研究者らは、マウスの体内に移植された遺伝子操作された細胞によって生成された腫瘍を、および対照として、ドキシサイクリンと併用または非併用のソラフェニブ療法で治療し、ドキシサイクリンで治療された腫瘍は、高レベルの DDX5 を生成するように刺激されなかった腫瘍よりも重量が大幅に小さく、ソラフェニブとドキシサイクリンを使用して DDX5 を生成する治療の 2 週間の期間中、マウス体内の腫瘍の重量が平均 50 パーセント減少したのに対し、ミリカルバマイシン単独またはソラフェニブ単独の使用では腫瘍の重量に大きな影響がなかったことを発見しました。
これまでの研究で、研究者らはDDX5がHBVの複製を阻害し、慢性B型肝炎感染によりDDX5レベルが低下することを発見しており、今回、DDX5がWnt/β-カテニン経路の阻害に役立つことを発見した。研究者のアンドリサニ氏によると、この新しい発見に基づく潜在的な治療法は、主にmRNAを肝細胞に輸送し、DDX5タンパク質の生成を誘導することを含む可能性があるという。これは、COVID-19ワクチンでmRNAを使用して細胞にウイルスタンパク質の生成を指示するのと似ている。
研究者らは、この発見がこのメカニズムを利用した新しい治療法の開発に刺激を与え、肝臓の癌細胞を標的とするクリーンな手段となること、患者がソラフェニブを服用している限り治療が継続されること、そして治療が終われば DDX5 の輸送も停止することを期待している。したがって、DDX5 の過剰発現とマルチチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせは、ヒト肝細胞癌の治療における新しい治療戦略として有望である可能性がある。
