北京大学基礎医学学院、北京大学-清華大学生命科学合同センター、および国家女性生殖促進重点実験室の Xu Chengran のグループによる研究論文「肝芽細胞分化のデフォルトおよび指向性経路には、異なるエピゲノム機構が関与している」が Developmental Cell に掲載されました。肝芽細胞分化のデフォルトおよび指向性経路には、異なるエピゲノム機構が関与しています。
この研究は、肝臓の発達中に肝芽細胞が実質細胞と胆管細胞に分化する際の明確なエピゲノム機構を明らかにしています。
細胞運命の決定は、遺伝子転写、クロマチンアクセシビリティ、ヒストン修飾など、さまざまな遺伝的およびエピジェネティックカスケードによって制御されます。マルチオミクス解析は、発生中の細胞のアイデンティティを定義するために使用されてきましたが、生体内での細胞分化の発生経路を明らかにするためにマルチオミクスアプローチを使用する精度と、さまざまなアプローチ間の相互関係は、シンプルで効果的なシステムがないため、効果的に調査されていません。肝臓は重要な代謝器官であり、その主要な細胞タイプである肝実質細胞と胆管細胞は、発生中に両能性肝芽細胞に由来します。
Xu Chengeran 氏のグループは、以前の研究で、肝芽細胞分化の新しい「デフォルト制御」モデルを提案しました。つまり、肝芽細胞から実質細胞への発達は細胞運命のデフォルトプロセスですが、胆管細胞への分化は高度に制御されています。このシンプルで使いやすい生体内肝細胞分化システムを使用して、グループはさまざまなエピジェネティック修飾と細胞分化および発達経路との関連性、および制御メカニズムを調査しました。
研究グループは、マウス肝芽細胞から肝実質細胞および胆管細胞への発達における一連の時点を選択し、RNA-seq、ATAC-seq、ヒストン修飾関連ChIP-seqなどのマルチオミクス技術を使用して、異なる発達期における肝系統細胞の動的なエピジェネティック特性を分析しました。結果は、トランスクリプトーム、クロマチンアクセシビリティ、プロモーター関連ヒストン修飾H3K4me3およびH3K27me3の動的変化が肝芽細胞分化の「デフォルト制御」経路を効果的に特徴付けることができる一方で、エンハンサー関連ヒストン修飾H3K4me1およびH3K27acはこの経路を効果的に特徴付けることができなかったことを示しました。 遺伝学的研究により、プロモーター関連の H3K27me3- 修飾酵素 Ezh2 および Jmjd3 は肝芽細胞から胆管芽細胞への分化において反対の調節的役割を果たし、肝芽細胞から実質細胞への分化には有意な影響を与えない一方で、活性エンハンサー関連ヒストンアセチルトランスフェラーゼ p300 は肝芽細胞分化後の実質細胞および胆管芽細胞の成熟を調節することが実証されています。このように、肝芽細胞発達におけるプロモーター関連およびエンハンサー関連のエピジェネティック調節は、それぞれ細胞の分化プロセスと成熟プロセスを制御する役割を分担しています。
この研究は、細胞運命の遷移と発達を解明するためのマルチオミクスの使用に関するパラダイムを確立するだけでなく、in vitro での肝細胞の誘導分化を最適化するための重要な発生生物学情報も提供します。
北京大学基礎医学学院教授で生命科学合同センター研究員の徐成然氏が論文の責任著者、北京大学基礎医学学院博士研究員の楊立氏と生命科学学院博士課程学生の王欣氏が共同筆頭著者、北京大学基礎医学学院博士研究員の于欣新氏と周碧塵氏、北京大学生命科学学院、生命科学合同センター、IDGマクゴーワン脳科学研究所の教授であるジョイス教授と呂楊氏が研究に参加した。
