近年、中国でのMAHシステムの導入は、新薬のイノベーションを直接促進しています。 中国のバイオ医薬品の革新は本格化しており、3000近くのバイオテクノロジー企業がR＆Dプロジェクトの継続的な推進により、徐々に「B認証保有者」になりつつあります。 Mah 委託 cdmo (R&D プラス プロダクション) は避けられない傾向になっています。 MAH の委託生産は、中国の製薬産業の急速な発展のための「次の出口」になる可能性があります。
以下は、MAH と cdmo の間の協力プロセスにおける重要なリンクです。
01 安全監査
Cdmoは「受託研究開発・生産機関」と呼ばれ、医薬品の受託研究開発・生産企業でもあります。 研究開発ラボ、生産工場、生産ワークショップのいずれであっても、「安全第一」であり、安全は企業の生命線です。 Mah は、cdmo 企業の監査において、常に安全を最優先する必要があります。 MAH が cdmo R & D ラボに潜在的な安全上の問題があることを監査する場合、それを是正させることも提案します。 結局のところ、安全なくして委託の根拠はありません。 火災などの安全要因により研究開発データが失われると、委託された研究開発プロジェクトと巨額の投資も「洗い流され」ます。 cdmo 企業の生産工場やワークショップにも、安全、環境保護、労働衛生 (EHS) に関する重大な危険が隠れている場合、それらは関連する国家部門によって処罰され、閉鎖や破産に至る可能性があります。 MAH も安定した供給を提供できなくなり、企業は利益以上の損失を被ることになります。
02 品質監査
品質監査は、MAH と cdmo が協力しているかどうかを判断するための重要なステップです。 Mah と cdmo には 3 つの機能状態があります。 まずMAHとcdmoが強い。 双方のシステムは健全であり、強さと強さの組み合わせが薬の品質を最も保証します。 第二に、MAH は強く、cdmo は弱い。 たとえば、認証規模を持つ一部の大企業は、cro R & D 機関に新製品の開発を委託しています。 第三に、MAH と cdmo が弱いため、委託製品の品質が心配です。 品質監査のレベルも、MAH が cdmo のレベルを監督できるかどうかを完全に反映しています。
第1種MAHが強く、cdmoが強い。 両当事者は多くのビジネスを持ち、お互いから学ぶことができますが、最終的に決定を下すのは MAH 次第です。 結局のところ、MAH は製品事故の最初の責任者です。 第二に、MAH は強く、cdmo は弱い。 MAH は、この cdmo ではなく、監査を通じて問題を完全に見つけることができます。または、制御可能な委託製品の品質を達成するためにそのレベルを向上させるのに役立ちます。 第 3 種の MAH の脆弱性と cdmo の脆弱性は、有能な第三者に MAH の監督レベルと cdmo の委託品質システムの実装レベルを向上させるように依頼することができます。
2021 年 9 月、FDA は、cdmo の不利な監督を理由に、地元企業に警告書を発行しました。 4 月中旬、FDA はサークル ラボを調査し、医薬品の製造、包装、流通に関する cdmo を管理するための適切な監督と手順が不足していることを発見しました。 cdmo は、必要に応じて準備完了製品の各バッチをリリースするためのバッチ生産記録を確認できず、消費者の苦情の処理のためにリコールされた医薬品のラベルも変更しました。 FDA の警告書は、cdmo の「監督が不十分」であることをサークル研究所に思い出させました。
03 R & D 能力と能力のマッチング
MAH が cdmo と協力する場合、この cdmo はそのような製品を開発する強力な R&D 能力を持ち、他の製品よりも優れていることがよくあります。 例えば、開発中のcdmoパイプラインの製品をMAHが直接購入したり、cdmoが最先端のターゲットに特化したり、MAHの販売パイプラインに適応したある種の疾患治療薬を開発したり、革新的な医薬品、私もドラッグを開発したり、つまり、cdmo の研究開発能力と強みは、MAH と cdmo の連携の深さと長さも決定します。 「ダイヤモンドがなければ、私は磁器の研究開発を行うことはできません。」
MAH と cdmo が連携できるもう 1 つの理由は、製品容量とコスト メリットの完全なマッチングです。 Cdmo は、この製品の生産のための生産ワーク ショップ (生産ライン) を持っている必要があります。 評価後、ライン生産可能です。 それがより高い OEB レベルの有効成分である場合、cdmo に対応するアイソレーターがある可能性があります。 無菌注射針や凍結乾燥針など、製剤が一列に並ぶことができない場合、ディスポーザブルの溶液製剤バッグ、2セットのサブパッケージング機器などを使用するために評価できるかどうか。今後集中的に購入する場合は、cdmoがMAHに十分な容量を持っているかどうかも評価する必要があります. 保険供給の観点から、MAH と cdmo が R&D 協力契約を締結する際に、将来的に cdmo が商業能力をどのように保証するか、例えばどの程度の生産能力を空けることを約束するか、または生産ラインの数などを契約書に明記する必要があります。 MAH 製品の将来のボリューム ニーズを満たすように構築されます。 もちろん、中国が国民医療保険基金によって支払われる時代に、費用対効果の高い価格を実現する方法も、MAH と cdmo が直面しなければならない共通の問題です。 バッチを拡大し、コストを1セントでも節約することによってのみ、市場で競争して最大の競争優位性を得ることができ、生き残り、最後まで笑うことも可能です.
01 委託契約書
研究契約：MAHが最初にcdmoと協力する場合、それは新製品の開発であることが多いため、委託研究契約に署名することが最初のステップです。 Mah は、cdmo を完全に監査する場合にのみ最も重要です。 Mah の監査では、研究開発の品質と生産の品質に精通した監査チームを配置するか、第三者を監査に招待することができます。 cdmo R & D ラボの R & D 品質システムとデータの完全性は、監査が最も重視する 2 つの側面です。 研究開発製品の品質は、医薬品開発、技術移転、商業生産、製品の上場廃止、GCP の臨床コンプライアンス、臨床試験薬管理、それに続く GMP から、ichq10 の関連要件に準拠する必要があります。 品質管理要素（PQS）には、プロセスパフォーマンスと製品品質監視システム、修正および防止システム、変更管理システム、管理レビューが含まれ、品質ブースターは品質リスク管理と知識管理です。 研究契約には、主に委託研究の範囲、両当事者の権利と義務、研究の進捗状況、承認基準、および対応する研究開発費の支払いが含まれます。 研究開発の進歩と品質は相反するものではなく、互いに補完し合うべきものです。 質のない進歩は国によるプロジェクトの不承認につながり、成否が崩れます。
製造契約: 新製品開発がプロセス検証バッチに達すると、MAH と cdmo の間の協力は商品化段階に達します。 委託生産契約には、主に委託製品の名前と仕様、両当事者の権利と義務、委託処理の単価などが含まれます。最も重要な考慮事項は、cdmo の容量が MAH の予想される年間成長に対応できるかどうかです。出品が承認された後の商品。 この点については、双方が深く話し合う必要があります。 Cdmo も独自のアイデアを持ち、MAH が基本的な年間生産量を確保できるようにします。 受託加工の単価は、射出製品などの年間生産量とリンクする必要があります。100000 と 10000 の生産バッチは、コストが大幅に増加することはありません。両者は、生産能力と単価の間で許容できるバランスを見つけます。 プロセス検証バッチに加えて、生産契約には予備パイロット テスト、エンジニアリング バッチなどもあり、生産サイトの登録と検証を満たす動的バッチ生産があります。 この際、GMP適合性検査と「2つを1つに組み合わせる」かどうか、双方で検討する必要があります。 結局のところ、既存の規制によれば、動的検査バッチはリスク評価後に販売される可能性があります。
品質協定: 委託研究開発または委託生産のいずれであっても、対応する品質協定が締結されます。 契約書は版数管理を行い、必要に応じて改訂・バージョンアップを行います。 品質協定書は、製造許可証B、C、医薬品登録・開発所、登録・製造所、GMP適合性検査の際に必要となります。 契約書の 2 つのバージョンが同時に存在しないように注意してください。ただし、現在有効なバージョンのみを提供できます。 品質協定は、国家食品薬品監督管理局が 2020 年 9 月に組織した医薬品の委託生産のための品質協定ガイドライン (2020 年版) を参照して起草および改訂することができます。医薬品の品質保証義務。 品質協定は、所有者と受託者のさまざまな品質責任を詳細に規定しています。 MAH は、品質協定を通じて、MAH のみが実行できる義務と責任を cdmo に委託しません。 Cdmo は、生産を再委託しませんが、条件がなければ検査を再委託できます。 品質協定の焦点: cdmo の変更、逸脱、oos/oot の管理方法、および最終決定者。 委託された完成品（準備）検査が生産企業に委託されているかどうかは、すべての検査条件を備えている必要があります。 生産を委託する際、MAH が監督のために人員を工場に派遣しなければならないかどうか。 製品の工場出荷および市場出荷プロセスが準拠しており、円滑に行われているかどうか。
02 文書管理
Mahは生産ライセンスaまたはbであり、所有者の品質管理システムを確立する必要があります。まず、企業の管理文書システムを確立する必要があります。 認証企業は医薬品メーカーであり、最も重要なのはGMPシステムです。 FDA の生産、品質保証、品質管理、材料保管、設備と機器、および包装ラベルの 6 つのシステムと同様の文書構造を確立します。 さらに、所有者から業務上の連絡と監督を委任された受託者も、対応する文書を追加する必要があります。 ただし、証明書Bには医薬品の製造条件がなく、基本的に製造者のGMP文書を作成する必要はありませんが、対応する証明書Bの品質管理文書は、医薬品製造販売業者の審査ポイントを参照して、記事ごとに作成する必要があります（公開草案）; B証明書が研究開発機関によって保持されている場合、B証明書にも独自の研究開発品質管理システムが必要です。
Cdmoには受託研究開発と受託生産が含まれます。 受託制作は制作ライセンスC（受託制作）、受託開発はcro事業に該当します。 革新的な医薬品の研究開発には、一般的に基礎研究、創薬研究、原材料または原液が必要です。 準備が整った後、CMCの薬学研究、薬理毒性研究、臨床研究、製造販売承認が必要となります。 動物実験ではGLPシステム、臨床試験ではGCPシステム、プロセスバリデーションから商業生産までのGMPシステムなど、研究の範囲に応じて、それぞれの段階で対応する品質管理文書を整備する必要があります。 マーは、医薬品のライフサイクル全体の管理、医薬品の臨床および商業マーケティング、ならびに市販後の副作用および苦情の治療のための臨床ファーマコビジランス GVP および GVP の確立に責任を負う必要があります。
以下は、医薬品品質システムおよびGMP文書システムの研究開発に関する文書のリストです。
R & D 医薬品品質システム: R & D プロジェクト管理を標準化するために使用される R & D プロセス管理文書 (SMP) を含みます。 人員、文書、QA、機器、材料、QC、コンピューターシステム、EHS、その他のビジネスモジュールの標準化などの運用管理SMP。 操作技術のSOPは、実験操作を標準化するために使用されます。 また、標準勘定、実験記録、実験報告などの記録とフォームも含まれます。 最後に、登録テンプレートを使用して、CTD 宣言資料の記述を標準化します。
GMPドキュメントシステム（医薬品製造企業）：3つのレベルに分けることができます。 最上位文書には品質マニュアル、工場所有者文書、ファーマコビジランスマニュアルなどを含めることができ、中間レベル文書には管理基準、技術基準、作業基準を含めることができ、最下層文書には SOP および対応する記録を含めることができます。 このうち、文書の起草、検討、承認、複製、発行、教育、実施、取消、改訂、再利用、廃棄、文書保管、バックアップ、借用等の管理文書（記録を含む）の文書が必要となりますので、書類のトレーサビリティを確保するためです。
02 技術移転
技術移転とは？
中国の 2010 年の GMP ガイドライン (品質管理システム編) では、医薬品技術移転とは、医薬品の知識、技術、および関連する製品とプロセスを、研究開発者または所有者から受領者に移転するプロセスを指します。 ICH Q10 品質マネジメント システムにおいて、技術移転とは、製品の生産目的を達成した生産工場内および生産工場間で、製品およびプロセスの研究開発および生産で得られた知識を移転することを指します。 この知識は、生産プロセス、制御戦略、プロセス検証方法、および継続的な改善の基礎を築きます。
Mah と cdmo には、いくつかの形式の技術移転があります。 第 1 に、MAH 自体は研究開発機関であり、現在は州によって奨励されており、現段階では最も B な証明書形式です。 新製品が独自の研究開発機関によって開発された場合、cdmo メーカーに技術を移転する必要があります。 第二に、MAH自体には研究開発も生産もありません。 このような企業は、多くの場合、営業担当者によって設立されたり、医薬品取引企業や非医薬品産業から転用されたりします。 新製品の研究開発はクロに委託し、生産はcdmoに委託しています。 このように、cro社の技術をcdmo生産工場に移管する必要があります。 第三に、MAH には研究開発も生産もありません。新製品の研究開発と生産はすべて cdmo 企業によって行われています。 このように、cdmo 内での技術移転は、研究開発機関とメーカーによって行われる必要があります。 第四に、MAH自体が証明書であり、研究開発機関もあります。 証明書は、研究開発機関が内部で開発することができ、その後、内部技術が内部生産工場に移転され、内部生産工場の技術がcdmo生産工場に移転されます。 もはや網羅的ではない、他の形態の技術移転が必要です。
技術移転には通常、次の移転プロセスが含まれます。まず、MAH と cdmo が技術機密保持契約に署名します。 両当事者はプロジェクト チームを立ち上げ、プロジェクト計画を策定します。 両当事者の生産条件のギャップを比較および評価し、リスク分析と管理を実施します。 譲渡人は技術データ（技術プロセスと分析方法を含む）を出力し、受領当事者は文書、記録、およびプロセス手順や品質基準などのスキームを起草し、両当事者が共同でレビューおよび承認する必要があります。 次に、サプライヤーの監査、購入、発注、最終的な資材の到着など、転送に必要な資材を確認できます。 分析方法の移管（比較、部分検証・確認、再バリデーション、免除などを含む）をプロセス移管前に完了させる。 次に、小規模テスト、パイロット テスト、大規模バッチ、エンジニアリング バッチなどの「再」開発プロセスに入ります。 製品プロセスバリデーションの前に、工場の設備や機器、滅菌、ろ過、無菌プロセス（模擬充填、シールなど）、コンピュータ化されたシステムなどがバリデーションに合格し、プロセスバリデーションの条件を満たしているかどうかを確認する必要があります。 コリニア製品のリスク評価を実施し、必要に応じて洗浄検証を実施します。 最後の重要な部分は、プロセスの検証、安定性検査などです。 Mah と cdmo は、すべての評価とレポートを共同で作成、レビュー、承認します。 技術移転の概要報告書を完成させ、技術移転プロジェクトを終了します。
01 システムの正常な動作
MAHとcdmoの技術移転が成功した後、新製品は国家局の開発サイトと生産サイトの登録検証の対象となるか、「2 in 1」リンケージ省局がGMPコンプライアンス検査に合格することができます。 MAH は A または B の生産ライセンスを取得し、cdmo は C の生産ライセンスを取得し、両当事者は毎日の生産委員会の運営に入ります。 両当事者の品質管理システムの正常かつ良好な運用を確保するために、両当事者の変更、逸脱、oos/oot および CAPA を管理し、両当事者の品質管理レベルを継続的に改善および改善する必要があります。
変更管理: MAH は変更の責任者であり、国家局の関連規定に従って、医薬品の安全性、有効性、および品質管理性に対する変更の影響を包括的に評価する必要があります。 MAH と cdmo の両方が、変更管理手順を確立する必要があります。 委託された製品に関連する変更のリスク レベルは MAH によって評価され、cdmo は MAH によって評価され、変更が実装される前に書面でレビューされ、両当事者によって承認される必要があります。 州局に提出する必要がある場合、または国家局の CDE によって承認される必要がある場合、MAH は、技術ガイドラインなどの関連する法律および規制のガイドラインに従って、調査を完全に変更した後、変更調査の申請資料を提出するものとします。収載化学薬品、漢方薬、生物製剤の変化研究
