マウスは2歳前後で老齢期に入るが、これは人間の80歳にほぼ相当する。科学者がマウスに特定の変異遺伝子を導入して老化させると、マウスは物忘れがひどくなり、怒りっぽくなり、最終的には多くの高齢者と同じアルツハイマー病の症状を示すようになる。
現在、新たな研究によると、マウスやヒトでアルツハイマー病が蔓延するにつれて、脳の免疫細胞であるミクログリアが徐々に縮小し、アルツハイマー病に関連する重要な遺伝子変異であるAPOE4 -がこれらの変化を媒介している可能性があるという。この研究結果は、「疲弊したようなミクログリア集団が、高齢およびAPOE4遺伝子型アルツハイマー病の脳に蓄積する」というタイトルで、2024年1月9日発行のImmunity誌に掲載されている。
論文の共同責任著者であるロックフェラー大学のソハイル・タヴァゾイ教授は、「老齢マウスやAPOE4遺伝子変異体を持つマウスの脳内の免疫細胞は疲弊しており、人間のデータセットでも同様の現象が見られた」と述べた。著者らは、疲弊した新たな免疫細胞を末期炎症性ミクログリア（TIM）と呼んでいる。TIMは脳からプラークを効果的に除去する能力を失っており、アルツハイマー病の一因となっている可能性がある。
この新しい研究は、アルツハイマー病治療薬アデュカヌマブが脳内の免疫細胞とどのように相互作用するかも明らかにしている。論文の共同筆頭著者でタヴァゾイ研究室の大学院生研究者のアロン・ミレット氏は、「APOE4遺伝子の変異を持つマウスをアデュカヌマブで治療したところ、TIMの機能がいくらか回復したことがわかった」と述べている。
年齢と炎症
人間は、APOE2、APOE3、APOE4という3つのAPOE遺伝子変異体のいずれかを持っています。Tavazoie研究室のこれまでの研究では、これらの変異体が、がんからCOVID-19に至るまでのさまざまな疾患に対する体の反応に重要な役割を果たすことが示されていますが、アルツハイマー病とAPOE4の関係は特に明らかです。APOE4変異体のキャリアは人口の約20％を占め、アルツハイマー病の最も強い遺伝的リスク要因の1つと考えられています。
タヴァゾイ、ミレット、ホセ・レドの3人は、アルツハイマー病の発症時にAPOE4が脳にどのような影響を与えるかをより深く理解するため、ヒトAPOE変異体を発現するアルツハイマー病マウスモデルの開発に4年を費やし、その後マウスを老化させました」とタヴァゾイは言います。「これらのマウスを体系的に繁殖させることは大きな課題です。これはレドとミレットの専門知識によって可能になった進行中のプロジェクトです。」
その後、著者らはこれらのマウスの脳内の免疫細胞の単一細胞マップを作成し、これまで説明されたことのないストレスと炎症の兆候に満ちたミクログリアの集団を特定した。
APOE4 遺伝子変異を持つマウスの脳は TIM で過剰に占められていたが、他の APOE 遺伝子変異を持つマウスの脳は TIM が比較的少なかった。何を探すべきかが分かると、著者らは APOE4 遺伝子変異を持つ患者から提供された人間の脳組織でも TIM を見つけ始めた。彼らの発見は、APOE4 が脳内の免疫細胞を弱め、アルツハイマー病の発症リスクを高める可能性があることを示唆している。
画像はImmunity, 2024、doi:10.1016/j.immuni.2023.12.001より。
著者らはまた、最近承認されたアルツハイマー病治療薬アドゥヌマブをマウスに投与すると、症状が改善し、障害されたTIMが回復したことも発見した。興味深いことに、この薬の効果はAPOE4遺伝子の変異体を持つマウスでより顕著だったとミレット氏は述べ、これらの予備的発見が直ちに臨床応用できるわけではないが、「これはアドゥヌマブが遺伝子型によって異なる作用を示す最初のヒントかもしれない。これはアドゥヌマブが遺伝子型によって異なる作用を示す最初のヒントかもしれない。臨床医はこれを調査すべきだ」と付け加えた。
免疫システムが自らを助けるのを助ける
科学者の中には、健康な免疫系はプラークが脳内に蓄積する前に除去し、免疫系が機能不全に陥ってプラークが蓄積するとアルツハイマー病が発生すると推測する者もいる。この理論によれば、疲弊したミクログリア細胞を再び働かせることで、脳が自らを守るために必要な活力が得られる可能性がある。そうであれば、TIM は有望な治療ターゲットとなるだろう。
ミレット氏は、「TIM は、耐えられなくなるまで何年もこの炎症環境に浸かっています。TIM を健康な状態に戻すことができれば、免疫システムがアルツハイマー病を抑制できるかもしれません」と語っています。
この点に関して、著者らは今後、TIM の形成につながるシグナル伝達分子を研究し、このプロセスを妨害してミクログリアを健康に保ち、認知機能の低下を抑える薬の開発を目指します。長期的には、これがアルツハイマー病の新たな治療法につながる可能性があります。
これらの著者らは、TIM が他の疾患にも存在するかどうかも調べる予定だ。ミレット氏は、TIM はこれまで気づかれなかったかもしれないが、これらの減少した免疫細胞は、腫瘍からパーキンソン病まで、他の脳疾患にも関連している可能性があると推測している。炎症は TIM の蓄積を引き起こすため、「私たちが見ているものはアルツハイマー病に特有のものではないかもしれない。十分な時間を与えれば、ほとんどのミクログリアは最終的に TIM になる可能性がある」と同氏は言う。
