メリーランド大学医学部と他の研究機関の研究者らは、新たな研究で、サイトグロビンと呼ばれるヘモグロビン様タンパク質が心臓の発達に重要な役割を果たしていることを初めて発見した。具体的には、サイトグロビンは心臓やその他の非対称臓器の正しい左右パターンに影響を与えている。この発見は、最終的にこれらの欠陥につながるプロセスを変えるための新しい治療介入の開発につながる可能性がある。この研究結果は、2023年12月14日にNature Communications誌のオンライン版に掲載され、「サイトグロビンは発達中のNO依存性繊毛運動と臓器の左右性を制御する」と題された論文である。
著者らは、CRISPR 遺伝子編集を使用して、ゼブラフィッシュのサイトグロブリン遺伝子をノックアウトしました。サイトグロブリンが不足すると、胎児は左右の心臓のパターンが逆になった鏡像心臓を発達させます。ヒトでは、サイトグロブリンは、臓器への健康な血流を調節するのに役立つ化合物である一酸化窒素の生成に関与しています。
この論文の共同筆頭著者であり、メリーランド大学医学部の学部長でもあるマーク・T・グラッドウィン博士は、この新しい研究を含め、20年以上にわたり一酸化窒素が血管に及ぼす影響を研究してきた。
20年前にサイトグロブリンが発見されて以来、事実上すべてのヒト組織で発現していることが分かっていますが、このタンパク質が機能するメカニズムはほとんど分かっていません」とグラッドウィン博士は述べています。サイトグロブリンが一酸化窒素レベルの調節と維持に役割を果たすことは分かっていますが、私たちの新しい発見は、サイトグロブリンが一酸化窒素の生成を積極的に調節して繊毛の適切な機能を確保し、その欠乏が臓器に偏った重大な異常を引き起こすことを示唆しています。
この新しい研究を行うために、著者らはゼブラフィッシュのサイトグロビン遺伝子をノックアウトしたが、驚いたことに、発育中の胎児の臓器の構造と位置に大きな欠陥が生じた。例えば、心臓はゼブラフィッシュの左側ではなく右側に位置し、心臓のループは右側ではなく左側に向いている。
論文の共同責任著者であり、メリーランド大学医学部の生化学および分子生物学助教授であるパオラ・コルティ博士は、「細胞グロブリンが繊毛と呼ばれる小さな毛のような構造の構造と機能に重要な役割を果たしていることを発見しました。繊毛は臓器の非対称性と正常な発達を決定します」と述べています。
Cygb2 変異体の表現型は臓器に偏った欠陥を示す。画像は Nature Communications、2023、doi:10.1038/s41467-023-43544-0 より。
細胞グロブリン、あるいはヘモグロビンのようなあらゆる種類のグロブリンが胎児の発育に関与し、その欠乏が先天異常と関連している可能性があることが判明したのは今回が初めてである。また、細胞グロブリンが繊毛機能に関与していることが判明したのも今回が初めてである。この発見は、繊毛運動に影響を与えるまれな先天異常を治療する薬の開発への扉を開くかもしれない。
「10,000 人に 1 人から 30,000 人に 1 人が、原発性繊毛運動不全症 (PCD) を持って生まれます。これは繊毛に影響するまれな疾患で、粘液が濃くなって気道を塞ぐことで呼吸障害を引き起こすことがあります」とコルティ博士は述べています。PCD の一種であるカルタゲナー症候群は、ゼブラフィッシュの心臓に異常な傾斜と右回転を引き起こす心臓欠陥を引き起こすことが知られています。この疾患には治療法がなく、心臓欠陥を修復する手術と症状を抑える治療しかありません。」
PCD 症例の約 70 パーセントは特定の遺伝子が原因であることが知られていますが、遺伝的原因が不明な症例の 30 パーセントではサイトグロブリンが重要な役割を果たしている可能性があります。
論文の第一著者であり、メリーランド大学医学部の医学助教授であるエリザベス・ロション博士は、「私たちはこの表現型を発見し、それを繊毛と結び付けました。サイトグロブリンが存在すると、タンパク質の機能と、それがどのようにして正常な繊毛機能と臓器の発達につながるのかを追跡できました。サイトグロブリンが存在しないと、これらの欠陥が観察されました」と語った。
